Trainvisor background

Вернуться назад
ПЕПТИДЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ СОМАТОТРОПНОГО ГОРМОНА, И ИХ ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

39
год назад
39
год назад

Введение

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смерти и утраты трудоспособности. Одной из причин возникновения острых сердечно-сосудистых патологий является атеросклероз, который развивается вследствие дисбаланса липидов в организме. В свою очередь, к нарушению липидного обмена приводит в том числе недостаточная секреция гипофизом соматотропного гормона. Соматотропный гормон и инсулиноподобные факторы роста Соматотропин (соматотропный гормон, соматропин) представляет собой белок, состоящий из 191 аминокислоты, и относится к семейству полипептидных гормонов. Соматотропин выделяется в организме гипофизом во время глубокого сна, на ранних его стадиях, или в результате реакции на стресс. Считается, что основные эффекты соматотропина связаны с его влиянием на обмен веществ, приводящим к усилению липолиза и уменьшению массы жировой ткани, улучшению усвоения аминокислот и усилению синтеза белка, увеличению глюконеогенеза и повышению уровня глюкозы вкрови, усилению поглощения кальция костной тканью и др. Наряду с этим соматотропин отвечает за выработку Т-лимфоцитов, благодаря которым организм способен эффективно противостоять инфекциям и вирусам, в том числе вирусу иммунодефицита человека. Существенная часть эффектов гормона опосредуется специальными гуморальными факторами печени, почек и костной ткани, получившими название соматомедины (инсулиноподобные факторы роста ИФР-1 и ИФР-2). ИФР обладают выраженными иммуностимулирующими свойствами, способствуют нормализации метаболизма и играют существенную роль в контроле клеточного цикла и апоптоза. Соматомедины переключают организм на использование жировых запасов в качестве. Важную роль соматотропный гормон играет в деятельности сердечно-сосудистой системы. Доказано, что соматотропин обеспечивает бесперебойную работу сердца и позволяет избегать таких изменений сердечно-сосудистой системы, как снижение числа миоцитов, накопление коллагена, снижение артериального давления и эндотелиальной дисфункции, ведущих к изменениям в кровотоке. Соматотропный гормон выделяется на протяжении почти всей жизни. Однако с возрастом уровень его секреции постепенно понижается и приблизительно к сорока годам подавляющее большинство людей испытывают его дефицит, а в пожилом возрасте соматотропин практически перестает вырабатываться. В настоящее время в мире проводятся исследования по влиянию соматотропина на процесс старения и возможности применения заместительной терапии у людей с дефицитом этого гормона. Наиболее актуальные исследования связаны с перспективой регуляции соматотропином скелетно-мышечной, иммунной, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Показана возможность терапевтического использования соматотропного гормона у ослабленных пожилых людей при остеопорозе и в период послеоперационного восстановления. Пептидные аналоги соматолиберина Главными регуляторами секреции соматотропного гормона являются пептидные гормоны гипоталамуса – соматостатин и соматолиберин (соматокринин, соматрелин). Они выделяются нейросекреторными клетками гипоталамуса в портальные вены гипофиза и действуют непосредственно на соматотропы. Однако на баланс этих гормонов и на увеличение секреции соматотропина влияет множество физиологических факторов, среди которых можно указать физические упражнения, сон, потребление большого количества белковой пищи. Для повышения уровня соматотропина и ИФР-1 в плазме крови наиболее действенным способом является применение пептидных аналогов соматолиберина. Аналогом соматолиберина по биологическому действию является синтетический пептид серморелин, состоящий из 29-аминокислотных остатков (Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-ThrAsn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-LeuSer-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-AspIle-Met-Ser-Arg-NH2). Серморелин представляет собой кратчайший N-концевой фрагмент соматолиберина. После внутривенного введения этого препарата в дозе 1,0 мкг/кг концентрация соматотропина в сыворотке крови возрастает до максимальной величины через 10–60 мин и уменьшается до первоначального уровня в течение 2–3 ч. Серморелин применяется при потере веса, спровоцированной вирусом иммунодефицита человека. Также его назначают детям с недостаточным уровнем соматотропного гормона или нарушением роста. Модифицированным аналогом серморелина является препарат CJC-1293 (Tyr-DAla-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-SerTyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-AlaArg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-SerArg-NH2). Замены в положениях 2, 8, 15 и 27 на D-Ala, Gln, Ala и Leu соответственно, повышают биологическую активность пептида и делают его более стабильным. Продолжительность действия этой структурной модификации увеличивается до 30 мин, что вполне достаточно для достижения положительного эффекта и стимуляции пиковой секреции соматотропного гормона. CJC-1295 (Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-LysLeu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-GlnGln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-GlyAla-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2) является 30-аминокислотным аналогом соматолиберина. Препарат является изобретением канадской биотехнологической компании ConjuChem. Преимущество CJC-1295 над другими препаратами данного класса заключается в увеличенной продолжительности действия за счет избирательного и ковалентного связывания с сывороточным альбумином. Эндокринологические исследования показали, что после однократной инъекции CJC-1295 происходит увеличение содержания соматотропного гормона в плазме крови в 2–10 раз с продолжительностью в 6 дней. Концентрация ИФР-1 увеличивается в 1,5–3 раза с продолжительностью в 9–11 дней. В связи с длительным периодом полувыведения и стабильностью CJC-1295 становится все более популярным. Наиболее изученным среди препаратов, усиливающих секрецию соматотропина, является класс пептидных соединений GHRP (Growth hormone releasing peptide). Одним из первых синтетических представителей класса GHRP является аналог Met-энкефалина GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2). Он не проявляет опиоидной активности, но является мощным стимулятором секреции соматотропного гормона. Испытания показали, что оптимальная суточная доза GHRP-6 составляет 2–3 мкг на 1 кг массы тела. При снижении дозы наблюдается более слабый подъем уровня соматотропина, однако, превышение указанной дозы не приводит к увеличению секреции данного гормона. Увеличить выработку соматотропина (на 30-40%) можно одновременным приемом с GHRP-6 инсулина. Эффективность GHRP-6 также значительно (на 10–20%) повышается при его приеме в комбинации с глутамином или аргинином. Эффективными препаратами, увеличивающими секрецию соматотропина, по результатам исследований, являются Ala-His-D-2- Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (GHRP-1) и D-Ala-D-2-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (GHRP-2). В эксперименте здоровым мужчинам, имеющим средний возраст 25 лет, перорально вводили пептид GHRP-1 и пептид GHRP-2. 40 человек получили 300 мкг/кг GHRP-1 в 20 мл воды, а затем лишь 100 мл воды; 39 человек получили 600 мкг/кг GHRP-1 в 20 мл воды, а затем 100 мл воды; и 11 человек 100 мкг/кг GHRP-2 в 20 мл воды, а затем 100 мл воды. У этих людей брали пробы крови через определенные промежутки времени и подвергали радиоиммуноанализу для определения уровня соматотропина. Из результатов исследования, представленных на диаграмме, отчетливо видно увеличение секреции соматотропного гормона во всех трех случаях приблизительно через 70 минут после приема препаратов. Причем пероральное введение 100 мкг/кг GHRP-2 давало более высокий уровень соматропина, чем пероральное введение GHRP-1 в дозе 300 мкг/кг. Помимо способности увеличивать секрецию соматотропина, в некоторых работах было показано, что прием GHRP-2 купировал развитие сердечной дисфункции, вызванной транзиторной ишемией, в экспериментах на сердце кролика. Этот эффект авторы связывают с GHRP-2-индуциванным обратным захватом Ca2+, внутриклеточное накопление которого могло вызвать инфаркт миокард. Одним из наиболее эффективных пептидов, высво- бождающих соматотропин, считается пептидный препарат гексарелин (HisD-2-Me-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). GHRP-2, GHRP-6 и гексарелин являются взаимозаменяемыми препаратами, обладающими одинаковым механизмом действия. Обнаружено, что применение гексарелина сопутствует достаточно сильному увеличению в крови уровня гормона кортизола. Также известно, что гексарелин проявляет синергетический эффект с GHRP-6, в результате чего вырабатывается гораздо больше соматотропина, чем при применении любого из этих пептидов в одиночку. Показано, что при длительном совместном их применении значительно увеличивается уровень ИФР-1. Было предположено, что гексарелин оказывает непосредственный положительный эффект на сердце, не влияя при этом на секрецию соматропина. Экспериментальные и клинические исследования показали улучшение в сердечной функции после приема гексарелина у крыс с гипофизэктомией и у пациентов с дефицитом соматотропного гормона. Было показано, что после приема гексарелина увеличилась фракция выброса левого желудочка у больных с ишемической кардиомиопатией. У пациентов с дилатационной кардиомиопатией такого эффекта не наблюдалось. Кроме того, гексарелин-терапия, по заявлению некоторых исследователей, увеличивала перфузионное давление крови в коронарной артерии. Причем в данных исследованиях гексарелин оказался более эффективным, чем его аналоги. Пептиды,повышающие секрецию соматотропного гормона, и их влияние на сердечно-сосудистую систему По степени влияния на функции сердца и периферического сопротивления сосудов у крыс после экспериментального инфаркта миокарда гексарелин схож с соматотропным гормоном. Гексарелин может вводиться в организм различными путями: подкожно, перорально, сублингвально, трансбуккально. Способность препарата всасываться через стенки сосудов ротовой полости и желудка обусловлена малыми размерами молекул гексарелина. В исследованиях при подкожном введении препарата концентрация соматотропного гормона значительно увеличивалась в течение тридцати минут после введения. В течение последующих четырех часов после инъекции концентрация соматотропина постепенно снижалась до исходной. Грелин и его аналоги Мощным стимулятором секреции соматропина из передней доли гипофиза является пептидный гормон грелин (Gly-Ser-Ser(Octanoyl)-Phe-Leu-Ser-ProGlu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-GluSer-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-GlnPro-Arg), производимый ε-клетками в поджелудочной железе и P/D1-клетками, выстилающими дно человеческого желудка. Грелин был открыт как первый циркулирующий гормон голода. Считается, что он дополняет гормон лептин, производимый в жировой ткани, который формирует чувство насыщения. При некоторых бариатрических процедурах уровень грелина у больных уменьшается, вызывая чувство насыщения прежде, чем это происходило бы в нормальных условиях. Механизм увеличения грелином секреции соматотропного гормона пока точно не известен, но предположено, что грелин стимулирует нейроэндокринные нейроны дугообразного ядра гипотоламуса, в основном в вентролатеральной части ядра, которые запускают процесс образования соматолиберина. Попадая в гипоталамогипофизарную систему, соматолиберин транспортируется в переднюю долю гипофиза, где и происходит образование соматотропина. Также было выдвинуто предположение об участии NO в регуляции секреции соматотропного гормона. При клинических исследованиях влияния грелина на деятельность сердечно-сосудистой системы были получены положительные результаты. Так, в исследовании на здоровых молодых добровольцах внутривенная инъекция (10 мкг/кг) грелина вызывала снижение среднего артериального давления и повышение сердечного и ударного индекса. Подкожное введение 1, 5 и 10 мкг/кг грелина у здоровых добровольцев не изменяло частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Также было выявлено, что в зависимости от дозы значительно увеличивалась фракция выброса левого желудочка, с продолжительным эффектом, длящимся около 60 минут. Микроинъекции грелина в ядро одиночного пути значительно уменьшали среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений у крыс. Можно предположить, что грелин, действуя на ядро одиночного пути, подавляет симпатическую активность. Также было отмечено, что грелин эффективно улучшает работу сердца при хронической сердечной недостаточности. Тем не менее грелин показал отрицательный ионотропный эффект в испытаниях in vitro на папиллярных мышцах морских свинок. Следова- тельно, положительный инотропный эффект грелина может быть объяснен сосудорасширяющим действием. В эксперименте на крысах, страдающих дефицитом соматотропного гормона (чтобы избежать сосудорасширяющего эффекта соматотропина), прием грелина предотвратил сужение сосудов, вызванных введением ацетилхолина. Аналогом грелина, полностью имитирующим его действие, является пентапептид класса GHRP ипаморелин (Аib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2). Уникальные свойства данного пептида включает бульшую способность стимулировать выработку соматотропного гормона, чем другие GHRP. Отличием ипаморелина от других представителей класса GHRP является отсутствие в его аминокислотной последовательности «центрального дипептида» AlaTrp. Ипаморелин обладает рядом преимуществ перед представителями класса GHRP (GHRP-2 и GHRP-6), так как не вызывает побочных эффектов в виде сильного чувства голода и повышения уровней пролактина и кортизола. Отсутствие влияния на их секрецию было зафиксировано даже в дозах более чем 200 раз выше, чем ED50 для выработки соматототропина. При сочетанном использовании ипаморелина с такими стимуляторами соматотропного гормона, как серморелин и CJC1295, происходит многократное усиление эффекта друг друга, что дает еще больший выброс соматотропина. В работе Vincent Guerlavais [2003] было описано пептидное соединение JMV-1843 (H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrpformyl), которое при пероральном введении собакам в дозе 1 мг/кг показало максимальную для изученных пептидов способность повышать уровень соматотропного гормона в плазме крови, увеличивая его на порядок. В настоящее время соединение проходит клинические испытания. Заключение Как было показано, соматотропный гормон и его рилизинг-пептиды имеют важное значение для поддержания нормального состояния сердечно-сосудистой системы. Описанные выше соединения используются в терапевтических целях в том случае, когда необходимо повышение уровней секреции соматотропина, например при лечении таких сердечно-сосудистых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт. В связи с этим представляется перспективным поиск новых пептидных соединений, увеличивающих секреции соматотропного гормона.

Нет комментариев
Чтобы оставить комментарий нужно пройти регистрацию или выполнить вход на сайте
Войти
Актуальное в мире спорта
sergiobruno
Sergio Bruno
2 дня назад
 "Спросите у UFC, почему мы деремся в апреле, а не позднее. Мне они несколько не ...
6
0
0
sergiobruno
Sergio Bruno
2 дня назад
Валентина Шевченко выступила против откровенных фотосессий с участием девушек-бо ...
9
0
0
sergiobruno
Sergio Bruno
2 дня назад
"Хабиб не только побеждает тебя, но и ломает ментально. Как по мне, это хуже все ...
10
0
0
sergiobruno
Sergio Bruno
2 дня назад
Висенте Люке признался, что не собирается драться со своим товарищем по залу San ...
8
0
0
sergiobruno
Sergio Bruno
2 дня назад
«Джейк Пол действительно хороший боксер. Он прекрасно справился со всем этим. У ...
10
0
0
sergiobruno
Sergio Bruno
2 дня назад
 В одном из последних интервью, Алджамейн объяснил, что у него обнаружили грыжу ...
9
0
0
sergiobruno
Sergio Bruno
2 дня назад
На днях из США пришла новость о том, что знаменитый рэпер Эрл Симмонс, более изв ...
11
0
0
sergiobruno
Sergio Bruno
2 дня назад
Президент Bellator Скотт Кокер, отвечая на вопрос, какой поединок турнира Bellat ...
9
0
0